抗内毒素治疗研究现状(3)

　　3.3 多阳离子结构拮抗剂?
　　内毒素分子含有大量磷酸基，带负电荷，而维持这种负电荷的存在可能就是内毒素发挥生物活性的必要条件之一。Dand等对在内毒素拮抗剂的研究中发现，带有正电荷基团的药物就是通过其正电荷基团与内毒素类脂A上的PO4-结合，从而破坏了内毒素的结构而起到拮抗效果。国内外学者对多阳离子结构拮抗剂作了大量研究。阳离子抗菌肽的研究方面：多黏菌素B（PMB）为一种多价阳离子环肽抗生素，可直接与携带阴离子的类脂A部分特异性结合而使其失去活性，同时作为一种蛋白激酶C抑制剂,PMB能改善内毒素诱导胰岛素分泌过多的状况，但由于该药物抗菌谱窄，且对神经系统和肾脏均有毒副作用而限制了它的使用，而多黏菌素B九肽是采用酶裂解多黏菌素B而得到的，与前者相比，九肽衍生物具有毒性低，且保留抗内毒素活性的特点，很有希望使用于临床。颜亮等研究发现钌红可拮抗内毒素多种生物学活性，其主要机理就是钌红的多阳离子氨基与内毒素结合，一方面破坏了其正常结构，另一方面可中和其负电荷。陆大祥等自1996年以来对用甘氨酸拮抗内毒素作了连续报道，他们认为甘氨酸是人体固有的氨基酸，为两性电解质，在一定的溶液中可因氨基酸末端游离形成的阳离子与类脂A结合，形成复合物干扰内毒素结构而使其灭活，并有可能成为一种具有实用价值的内毒素拮抗剂。?
　　4 炎性介质拮抗剂?
　　对内毒素致病机理的研究表明，内毒素诱发的炎性细胞因子对组织细胞的损害远远超过内毒素本身对机体的直接影响。细胞因子是由内毒素与单核细胞、巨噬细胞的表面受体结合，通过信号转导、基因激活、mRNA转录，翻译成蛋白质，前体蛋白质成熟完成细胞因子的分泌。过量的细胞因子形成瀑布样连锁反应，引起脓毒血症、休克或死亡，其中以TNF-α、IL-1等最为严重。?
　　目前常用的抗炎性介质抗体有：抗细胞因子抗体（抗TNF单抗、抗IL-6单抗、抗IFN-γ单抗等）、抗细胞因子受体抗体（抗TNF受体抗体、抗IL-6受体单抗等）和其受体拮抗剂（可溶性TNF受体拮抗剂、IL-1受体拮抗剂等）及类似物以及各种抗细胞因子和类脂介质的药物（己酮可可碱、羟乙磺酸戊烷脒、糖皮质激素、腺苷类药物等）。应该说几乎每一种细胞因子拮抗剂的临床实验都有一定疗效，但总体情况难以令人满意。因为一方面细胞因子网络是一个相互作用、错综复杂的系统，从一个或少数几个环节进行干预，很难取得明显效果；另一方面这些炎症介质的产生是机体对内毒素防御反应的一部分，具有复杂的生理功能，可调节机体免疫能力，当其被阻断，减轻组织损伤的同时，机体的免疫力也被消弱；此外还可能存在其它未知的炎性介质。新近的研究显示高迁移率族蛋白-1（HMG-1）可能就是LPS致病过程中致死性的远期介质之一，Wang等用LPS攻击大鼠，8～32小时后大鼠血中HMG-1水平升高，给予抗HMG-1抗体，可减轻LPS对大鼠的致死性，而HMG-1本身对大鼠也有致死性。HMG-1作为内毒素休克病理过程中的远期介质，其致病机理及对其进行干预措施正在受到人们的重视。?
　　NO是体内一种重要的调节生命活动不可缺少的信息小分子，促进细胞因子释放，可造成血压下降，心肌抑制，引发休克。体内NO是由NO合成酶（NOS）催化L-精氨酸末端胍基氮氧化而成。在LPS刺激下，内皮细胞和血管平滑肌细胞内的诱生型NO合成酶（iNOS）活化，产生大量NO。研究发现除了iNOS基因的小鼠对LPS导致的脓毒血症抵抗力显著增强，而且应用iNOS抑制剂可提高内毒素休克动物的生存率。但也发现iNOS抑制剂过量可使动物病死率升高。目前认为，NO在内毒素休克中具有损害与保护双重作用，无选择性或过度抑制NO均可加重机体器官损害。?
　　5 其它药物?
　　血浆中脂蛋白可以介导内毒素的清除和脱毒，内毒素类脂A插入脂蛋白的磷脂双层中形成脂蛋白-内毒素复合物，抑制了LPS的活性；同时该复合物代谢由脂蛋白介导，加速血浆内毒素的消除，增加肝脏吞噬内毒素的量，提高胆汁内毒素的分泌，减少了体内、外巨噬细胞TNF的释放。有研究表明,脂蛋白-内毒素的相互作用主要集中在高密度脂蛋白（HDL）。已有学者研制出重组HDL（rHDL）来补充体内HDL的缺乏，以期加速内毒素在血液循环中的清除。目前对rHDL的研究已进入Ⅱ期临床实验。此外，中医药工作者在拮抗内毒素及阻断或减弱其介导组织损伤方面做了大量工作。研究表明：单味药黄芪、人参、丹参、川芎、青蒿素、穿心莲、蒲公英、板蓝根等可促使内毒素灭活或降低其活性；中药成分山莨菪碱可降低被内毒素激活的白细胞与内皮细胞间的粘附力，减少白细胞释放生物活性物质而改善休克时的微循环障碍；大承气汤和承气合剂、黄连解毒汤等中药复方对家兔ETM模型亦有多方面的治疗作用。?