抗内毒素治疗研究现状

1 限制内毒素生成?
　　1.1 减少内毒素的释放?
　　清除病原菌是治疗感染性休克的关键，使用有效抗生素能清除或抑制细菌繁殖，实际上也就减少了内毒素释放。但自1977年Hopkin首次发表抗生素可以诱导内毒素释放的观点以来，这一现象越来越引起广大临床工作者的注意。体外研究发现，在用有效抗菌药物处理的培养基中，细菌计数降低，但同时伴有内毒素总量或游离内毒素水平的升高。实验性菌血症动物抗菌药物治疗后血中内毒素水平高于未治疗者，且内毒素释放增加与细菌计数降低相关。国内周向东等研究了不同杀菌性抗菌药杀菌过程中致细菌内毒素释放的特点，发现各种抗菌药依据其致内毒素释放能力大小可分为高、中、低三群：β-内酰胺类抗菌药物内部各品种之间差别显著，氨曲喃、头孢他啶、头孢唑啉、头孢呋辛、氨苄西林属高释放品种，阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南属低释放品种，氨基糖甙类各品种均属于中等释放品种，喹诺酮类的环丙沙星属高释放品种，氧氟沙星属中等释放品种，而多黏菌素B则属低释放品种。因此，治疗GNB感染，在杀菌效能及其他情况（如药物浓度及作用时间）相同时，选用诱导内毒素释放少的抗菌药值得广大医务工作者注意，同时开发新一代高效杀菌、低毒的抗菌药物有较大的实用价值。?
　　1.2 抑制内毒素的合成?
　　细菌类脂A是内毒素的最主要毒性成分。有研究表明，通过对大肠杆菌类脂A乙酰葡糖胺转酰酶编码基因的诱变，细菌活性及类脂A合成下降10倍以上。亦有研究证实，细菌类脂A的生物合成需要酶的参与，包括乙酰葡糖胺转酰酶、乙酰葡糖胺脱酰酶、葡糖胺转酰酶以及CMP-KDO(2-酮基-3脱氧-D-甘露辛酮糖酸)合成酶等。如乙酰葡糖胺脱酰酶抑制剂L-573655和L-161240能竞争抑制细菌80%-90%的LPS合成，并在4小时内即可快速杀灭细菌。体外实验还表明经CMP-KDO合成酶抑制剂处理后，细菌的通透性明显增加，对抗生素的敏感性上升10%。?
　　2 抗内毒素特异性抗体?
　　内毒素侵入体内后，首先与血浆中的内毒素结合蛋白（LBP）结合，再与单核细胞、巨噬细胞等髓源性细胞表面的脂多糖受体CD14（mCD14）或血浆中的可溶性受体CD14（sCD14）结合，激活单核细胞、巨噬细胞等释放一系列高生物活性的细胞因子，引起组织损伤及休克的发生。随着分子免疫学的发展及对内毒素休克发病机理的深入研究，相继出现了许多针对发病过程各阶段的抗体阻断治疗。?
　　2.1 抗核心糖脂抗体?
　　2.1.1 多克隆抗体 早期人们用加热灭活的大肠杆菌J?5免疫兔，产生抗内毒素多克隆抗血清，分别用于拮抗大肠杆菌、绿脓杆菌的攻击，结果动物的存活率远高于对照组。后来人们又用大肠杆菌J?5株免疫健康志愿者，将获得的免疫血清预防性地给予腹部大手术后病人，结果发现他们感染性休克的发病率显著下降。但是，由于志愿者机体无再次应答能力，而且抗体滴度又无法控制，所以此类抗体没能在临床推广。?
　　2.1.2 单克隆抗体 抗核心糖脂的单克隆抗体有两种：一种是鼠源性的IgM单抗E-5，是由煮沸J?5疫苗免疫获得；另一种是人源性IgM单克隆抗HA-1A，也由加热灭活的J?5疫苗产生。E?5和HA-1A曾一度在部分西方国家被推荐使用，但由于治疗效果的不一致及其费用昂贵使人们有必要对其疗效及安全性做进一步的观察和评价。?
　　2.2 抗CD14/LBP的抗体?
　　2.2.1 抗CD14的抗体 CD14是LPS的受体，以sCD14和mCD14两种形式存在。sCD14控制内皮和上皮细胞对LPS的应答，mCD14在单核细胞、巨噬细胞应答LPS中起重要作用。Triantafilou等研究发现LPS在100 ng/ml以内对内皮细胞的结合依赖CD14/LBP，抗CD14的单抗可阻断这种结合，但超过该剂量则不依赖CD14/LBP。目前普遍认为LPS是多种分子的多聚体，而CD14只是其中配基结合亚单位，当LPS超过一定剂量时，可通过其它亚单位来传递LPS的信号刺激而发挥作用。?